2044年的紐約，大反派朗格勾結外星惡勢力試圖毀滅地球，大量外星人通過神秘傳送門入侵，將城市化為灰燼。忍者神龜們雖負隅頑抗仍不敵敵人攻勢，死傷慘重。懷抱著忍者最強武器——希望，忍者神龜們決定回到過去時空，找到開啟傳送門的鑰匙，阻止朗格，恢復世界和平。李奧納多的弟子凱西肩負起這一使命，他在過去時空與女記者艾普利爾·奧尼爾成功接頭，並和忍者神龜李奧納多、米開朗基羅、拉斐爾、多納太羅匯合，開啟了拯救世界的行動。“我們的未來，我們自己做主”忍者神龜們向朗格發起了終極挑戰。