名門高中椚椚丘中學的墊底班級3年E班，在新一學年迎來了一個奇怪的老師（二宮和也 配音）。這個老師長著圓圓的黃色大腦袋以及黏滑惡心的觸角，原來他就是不久前將月亮炸成月牙的罪魁禍首。日本防務省特種部隊的精英烏間惟臣（椎名桔平 飾）向學生們介紹了怪物的情況，他擁有20馬赫的超快速度，人類尋常的武器對他完全不起作用。為了阻止怪物一年後摧毀地球的陰謀，人類必須想方設法除掉他。而怪物自告奮勇願意出任3年E班的班主任，於是乎手無縛雞之力的學生們擔當起刺殺怪物的重任。此後，學生們接受了烏間的嚴格培訓，而殺手比琪（知英 飾）、智能機器人自律思考固定炮臺（橋本環奈 飾）、轉學生堀部系成（加藤清史郎 飾）以及教官鷹岡明（高島政伸 飾）等強大對手也相繼來到這間暗殺教室內，搞怪的“殺老師”將面臨永無止息的刺殺行動……本片根據松井優征的超人氣漫畫改編。